История создания Эфтидерма

Чрескожные пенетраторы

Для усиления терапевтического эффекта различных препаратов применяют чрескожные пенетраторы (проводники). При введении их в любые лекарственные формы, в частности в мази или  мазевые основы, значительно ускоряется передача тканям лекарственных средств.

В нашей стране применяются диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилформамид (ДМФА). ДМСО существенно повышает полноту высвобождения лекарственных средств из мази, ускоряет всасывание примерно в два раза. Следует отметить, что эти пенетраторы обладают рядом недостатков. Например, ДМСО имеет резкий, неприятный запах, нередко вызывает аллергические реакции, снижает кислородный режим тканей.

Поиск новых чрескожных проводников привёл исследователей к титансодержащим органическим соединениям. Многие из них являются модуляторами тканевых процессов, а также «прикрывают» ткани от повреждающих воздействий, применяются для лечения новообразований, в виде клеевых композиций для склеивания костной ткани, разработаны  косметические препараты [Заявка 56-136865, 55-137278. Япония Патент № 4308014, США.Патент № 1202796, Великобритания]. Например, клей для костной ткани на основе метакрилата или акриламида содержит 70% и 50% органических соединений титана соответственно [Патент № 1838318, 1993 Патент РФ № 2042683 1995 Gueriad J., 1979]. В Германии разработаны  органические соединения титана для лечения новообразований.

Титан

Титан относится к группе наиболее распространённых в природе элементов. Его накопление у человека происходит преимущественно в дериватах кожи, в эпителии, эпидермисе, хрусталике глаза, а также в лимфоидной и легочной ткани. Количество титана в различных органах и тканях, а также в организме в целом, меняется как в течение жизни, так и в течение одних суток. В организме человека обычно содержится около 0,02 мг на 1 кг веса. Несмотря на значительное количество работ, посвящённых применению титана в медицине, его роль в организме изучена недостаточно. Известно, что титан необходим  при образовании эпителиальной ткани вместе с кремнием и ванадием участвует в процессах консолидации переломов костей, при заживлении повреждений суставов. Органические соединения титана стимулируют деятельность сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, органов дыхания, повышают ферментативную активность крови и гемопоэз.  Снижение содержания титана сопровождает большинство заболеваний, причём при прогрессе болезни заметно снижается и содержание титана в поражённых тканях.

Эфтидерм и его изучение    Сотрудниками Уральского научного центра АН СССР и Свердловского государственного медицинского института был синтезирован препарат «Олитиват» и его субстанция, полученная из тетракисглицерата титана [Авторское свидетельство СССР № 1351066]. Олитиват - неплохой транскутанный проводник лекарственных средств, обладает противовоспалительной и антиоксидантной активностью.  К сожалению, он не нашёл широкого применения в медицине, а его промышленный выпуск не был осуществлён.

При дальнейших разработках сотрудниками  Свердловского и 1 Московского медицинских институтов был получен органический титансодержащий препарат: водно-глицериновый комплекс (2, 3-диоксипропил)-орто-титанат, который является неплохим транскутанным проводником лекарственных средств, усиливает  и пролонгирует их терапевтический эффект, обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием. Однако при длительном применении (определение хронической токсичности у крыс) было выявлено снижение хлоридов крови на 7 - 8 %, что не позволило внедрить его в медицинскую практику.

В 1992 году был получен Эфтидерм - водно-глицериновый комплекс (2, 3 - диоксипропил) - орто - титаната гидрохлорид. Эфтидерм (ФС 42-3372-97) - густой полупрозрачный гель с сероватым или желтоватым оттенком и слабым специфическим запахом. Содержание титана в препарате составляет 2,3 - 2,7% иона хлора - 0,7 - 1,0%. Была разработана и утверждена основа для мази - Эфтиллин (ФС 42-3809-99), содержащая 40% эфтидерма и сохраняющая все его свойства.

 Эфтидерм:

20 Ti-[- О - CH₂ - СН - СН₂]₄ ^. 160 C₃H₈O₃ ^. 940 H₂O ^. 9 HCl

                                 |        |

                                ОН   ОН                        Мм 40213+1000

Растворимость: в воде в соотношении 4:1 набухает в течение 12-14   часов, сохраняя структуру геля. Практически нерастворим в спирте 95%, хлороформе и эфире (ГФ ХI, вып.1, с.175).

Подлинность: инфракрасный спектр слоя эфтидерма между пластинами калия бромида в области от 4000 до 400 см ^-1 должен иметь полное совпадение полос поглощения с полосами поглощения прилагаемого спектра (рис.1).

Показатель преломления: от 1,335 до 1,337 (ГФ ХI, вып.1, с.29).

РH: от 4,5 до 5,5 (потенциометрически, ГФ ХI, вып.1, с.24).

Плотность: от 1,002 до 1,005 (ГФ ХI, вып.1, с.24).

Относительная вязкость: от 1,16 до 1,23 (ГФ ХI, вып.1,  с.89).

Цветность: - должен выдерживать сравнение с эталоном

«6-а» (ГФ ХI, вып.1, с.194).

Содержание титана в препарате должно быть не менее 2,3 и не более 2,7%.

Содержание иона хлора должно быть не менее 0,7 и не более 1,0%.

Испытание на соли тяжелых металлов (по ГФ ХI) проведено методом атомно-абсорбционной  спектрометрии с электротермической атомизацией. Установлено содержание в эфтидерме: медь - 0,7 мкг/г, железо - 0,7 мкг/г, цинк - 23,8 мкг/г, никель - 0,1 мкг/г.

Учитывая особенности титана эфтидерма, который способен перераспределять «организменный» титан, направляя его в ткани с пониженной концентрацией этого микроэлемента, появилась возможность коррекции и целенаправленной регуляции содержания титана в поражённых органах и тканях при различной патологии путём изменения дозы, путей и кратности применения эфтидерма или его лекарственных форм.

Было проведено доклиническое экспериментальное исследование для определения фармакологической активности, специфического действия и возможных осложнений эфтидерма, эфтиллина и их лекарственных форм по рекомендации Фармакологического комитета Минздрава РФ.

Проведено исследование острой и хронической токсичности, кумулятивного, местного и специфического действия, аллергизирующего, мутагенного и канцерогенного эффекта. Была изучена фармакокинетика эфтидерма, его чрескожная активность в сравнении с другими проводниками лекарственных средств, определено антиоксидантное и мембраногенное действие. Кроме того, была проведена сравнительная оценка противовоспалительного эффекта эфтидерма и его лекарственных форм с известными нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП) на экспериментальных моделях.

Установлено, что эфтидерм, эфтиллин  и их лекарственные формы при однократном и длительном применении не вызывают патологических изменений органов и систем, свидетельствующих о токсичности препарата, по воздействию на органы, согласно ГОСТу 12.1.007-76  их можно отнести к 4-му классу опасности - «вещества мало опасные». Они не являются потенциальными аллергенами и не вызывают аллергических реакций не вызывают местного раздражающего действия, канцерогенного и мутагенного эффекта не обладают эмбриотоксичностью не кумулируют: выведение эфтидерма и его лекарственных форм из организма, рассчитанное по титану, происходит через 22 - 24 часа с момента введения.

При любом способе введения эфтидерма происходит перераспределение титана не только за счёт поступившего микроэлемента, но и за счёт депонированного в организме. Выведение 96% эфтидерма (в пересчёте на титан) происходит через 24 часа, преимущественно через кожу и слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

Установлено также, что эфтидерм является нестероидным противовоспалительным средством, обладает выраженным антиоксидантным действием, значительно повышает жизнеспособность клеток, по эффекту действия лекарственные формы эфтидерма не уступают известным препаратам:  10% индометациновой мази, 5% мази диоксидина, 1% гелю диклофенака. Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение схемы местного лечения кольпита, урогенитального хламидиоза, фибромиомы матки в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом Хашимото и/или фиброзно-кистозной мастопатией, остеохондроза, склеродермии, нейродермита, псориаза и других заболеваний.